Yaşla birlikte azalan otofaji, araştırmacıların daha önce şüphelendiğinden daha fazla gizemi barındırıyor olabilir. Buck Enstitüsü, Sanford Burnham Prebys ve Rutgers Üniversitesi’nden bilim adamlarının, yanlış katlanmış proteinler de dahil olmak üzere farklı imha biçimlerini kontrol edebilen ve sonuçta yaşlanmayı etkileyebilen çeşitli otofaji genleri için olası yeni fonksiyonları ortaya çıkardıkları kaydedildi.
Profesör Malene Hansen, “Bu çok temel bir araştırma olmasına rağmen, bu çalışma, yaşlanma veya yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili farklı genler hakkında tüm hikayeye sahip olup olmadığımızı anlamamızın kritik olduğunu hatırlatıyor” dedi. D., Buck’ın baş bilim sorumlusu ve aynı zamanda çalışmanın eş-kıdemli yazarıdır. “Bulduğumuz mekanizma diğer organizmalarda da korunursa, yaşlanmada daha önce düşünülenden daha geniş bir rol oynayabileceğini ve yaşam süresini uzatacak bir yöntem sağlayabileceğini düşünüyoruz.”
Bu yeni gözlemler, geleneksel olarak otofaji sırasında meydana geldiği düşünülen şeye başka bir bakış açısı sağlıyor.
Otofaji, hasarlı DNA, RNA ve diğer hücresel bileşenleri çok adımlı bir parçalayıcı süreçte geri dönüştürerek veya atarak sağlığı geliştiren hücresel bir “temizlik” sürecidir. Kanser, kardiyovasküler hastalık, diyabet ve nörodejenerasyon dahil olmak üzere yaşlanmayı ve yaşlanmaya bağlı hastalıkları önlemede önemli bir oyuncu olduğu gösterilmiştir. Özellikle araştırmalar, otofaji genlerinin çeşitli uzun ömürlü organizmalarda uzun yaşam süresinden sorumlu olduğunu göstermiştir.
Otofajinin nasıl çalıştığına dair klasik açıklama, ilgilenilecek hücresel “çöpün” zarla çevrili bir kesecikte tutulması ve sonunda parçalanmak üzere lizozomlara iletilmesidir. Ancak kariyerinin büyük bölümünde otofajinin yaşlanmadaki rolünü inceleyen Hansen, otofaji genlerinin işlev görebildiği tek sürecin bu olmadığını gösteren bir dizi kanıt ilgisini çekti.
“Son birkaç yılda, otofajinin ilk aşamalarındaki genlerin, bu klasik lizozomal bozulmanın dışındaki süreçlerde ‘ek iş’ yaptığına dair büyüyen bir fikir vardı” dedi. Ek olarak, artan yaşam süresi için birden fazla otofaji genine ihtiyaç duyulduğu bilinmekle birlikte, spesifik otofaji genlerinin dokuya özgü rolleri iyi tanımlanmamıştır.
Ekip, nörodejeneratif hastalıklar için anahtar hücre tipi olan nöronlarda otofaji genlerinin oynadığı rolü kapsamlı bir şekilde araştırmak için analiz yaptı. Caenorhabditis elegans Yaşlanmanın genetiğini modellemek için sıklıkla kullanılan ve çok iyi çalışılmış bir sinir sistemine sahip olan küçük bir solucandır.
Araştırmacılar, hayvanların nöronlarındaki sürecin her adımında işlev gören otofaji genlerini spesifik olarak inhibe etti ve geç etkili olmasa da erken etkili otofaji genlerinin nöronal inhibisyonunun yaşam süresini uzattığını buldu. Bu ilk gözlemler, Dr. Hansen’in 2021’de Buck Enstitüsü’ne taşınmadan önce La Jolla, California’daki Sanford Burnham Prebys’deki laboratuvarında yapıldı.
Beklenmedik bir durum da, bu yaşam süresi uzamasına, nöronlardaki toplanmış proteinde bir azalmanın (bir artış, örneğin Huntington hastalığıyla ilişkilidir) ve ekzofer adı verilen oluşumların oluşumunda bir artışın eşlik etmesiydi. Nöronlardan çıkan bu dev kesecikler, 2017 yılında Rutgers Üniversitesi’nde ortak çalışan ve profesör olan Dr. Monica Driscoll tarafından tanımlandı.
SBP’de eş-kıdemli yazar ve yardımcı doçent olan Dr. Caroline Kumsta, “Exophers’ın aslında başka bir hücresel çöp imha yöntemi, mega torba dolusu çöp olduğu düşünülüyor” dedi. “Nöronlarda çok fazla çöp biriktiğinde veya normal ‘şirket içi’ çöp imha sistemi bozulduğunda, hücresel atıklar bu ekzoferlerde dışarı atılıyor.”
İlginç bir şekilde, ekzoferleri oluşturan solucanlar, protein toplanmasını azalttı ve önemli ölçüde daha uzun yaşadı. Kumsta, bu bulgunun, bu büyük imha olayının süreci ile genel sağlık arasında bir bağlantı olduğunu öne sürdüğünü söyledi. Ekip, bu sürecin ATG-16.2 adı verilen bir proteine bağlı olduğunu buldu.
Çalışma, otofaji proteini ATG-16.2 için, ekzofer oluşumu ve yaşam süresinin belirlenmesi de dahil olmak üzere birçok yeni fonksiyon tanımladı; bu da ekibin, bu proteinin yaşlanma sürecinde geleneksel olmayan ve beklenmedik bir rol oynadığı yönünde spekülasyon yapmasına yol açtı. Aynı mekanizma diğer organizmalarda da çalışıyorsa, nöron sağlığını iyileştirmek ve yaşam süresini uzatmak için otofaji genlerini manipüle etmenin bir yöntemini sağlayabilir.
Hansen, “Fakat önce daha fazlasını öğrenmemiz gerekiyor; özellikle ATG-16.2’nin nasıl düzenlendiğini ve daha geniş anlamda diğer dokular ve diğer türlerle alakalı olup olmadığını” dedi. Hansen ve Kumsta ekipleri, nematodlar, memeli hücre kültürleri, insan kanı ve fareler de dahil olmak üzere bir dizi uzun ömür modelini takip etmeyi planlıyor.
Kumsta, “ATG-16.2 gibi otofaji genleri çevresinde birden fazla işlevin olup olmadığını öğrenmek, potansiyel tedavilerin geliştirilmesinde çok önemli olacak” dedi. “Şu anda çok temel bir biyoloji, ancak bu genlerin ne yaptığını bilme açısından geldiğimiz nokta bu.”
Yaşlanma ve otofajinin lizozomal bozulma nedeniyle bağlantılı olduğuna dair geleneksel açıklamanın, hastalıklar ve bununla ilişkili sorunları ele almak için farklı şekilde hedeflenmesi gereken ek yolları içerecek şekilde genişletilmesi gerekebilir. Hansen, “Her iki durumda da bilmek önemli olacak” dedi. “Bu tür ek işlevlerin sonuçları potansiyel bir paradigma değişikliğine neden olabilir.”
