Pazartesi, Mart 4, 2024
Ana Sayfa Sağlık Yeni bileşik dolaylı olarak kalsiyum kanallarını hedef alarak ağrı kesici ilaçtan daha...

Yeni bileşik dolaylı olarak kalsiyum kanallarını hedef alarak ağrı kesici ilaçtan daha iyi performans gösteriyor

Yeni bileşik dolaylı olarak kalsiyum kanallarını hedef alarak ağrı kesici ilaçtan daha iyi performans gösteriyor
Yeni bileşik dolaylı olarak kalsiyum kanallarını hedef alarak ağrı kesici ilaçtan daha iyi performans gösteriyor

NYU Diş Hekimliği Fakültesi Ağrı Araştırma Merkezi liderliğindeki yeni araştırmaya göre, potansiyel yeni ilaçlardan oluşan bir kütüphanede taranan 27 milyon bileşikten biri olan bir bileşik, hayvan çalışmalarında dört tip kronik ağrıyı tersine çevirdi.

Kalsiyum kanalının iç bölgesine bağlanan ve onu dolaylı olarak düzenleyen küçük molekül, gabapentinden daha iyi performans göstererek, sorun yaratan yan etkilere neden olmadı ve ağrı tedavisi için umut verici bir aday sağladı.

NYU Ağrı Araştırma Merkezi direktörü ve moleküler patobiyoloji profesörü Rajesh Khanna’ya göre, kalsiyum kanalları, kısmen glutamat ve GABA – “ağrı sinyalinin para birimi” gibi nörotransmiterlerin salınması yoluyla, ağrı sinyallemesinde merkezi bir rol oynuyor NYU Diş Hekimliği’nde. Cav2.2 (veya N-tipi) kalsiyum kanalı, sinir ağrısı ve epilepsiyi tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan gabapentin (Neurontin dahil marka isimleri altında satılır) ve pregabalin (Lyrica) dahil olmak üzere klinik olarak mevcut üç ilacın hedefidir.

Gabapentin, Cav2.2 kalsiyum kanalının dışına bağlanarak kanalın aktivitesini etkileyerek ağrıyı hafifletir. Ancak birçok ağrı kesici ilaç gibi gabapentin kullanımı da sıklıkla yan etkilerle birlikte gelir.

Makalenin kıdemli yazarı Khanna, “En az yan etkiyle etkili ağrı yönetimi geliştirmek çok önemlidir, ancak yeni tedaviler oluşturmak zorlayıcı olmuştur” dedi. PNAS çalışmak. “Ağrıyı hafifletmek için doğrudan bilinen hedeflerin peşinden gitmek yerine, laboratuvarımız ağrıya karışan proteinleri dolaylı olarak hedeflemeye odaklanmıştır.”

Kanalın içinde

Khanna uzun süredir kanala içeriden bağlanan Cav2.2 kalsiyum kanalının ana düzenleyicisi olan CRMP2 adlı bir proteinle ilgileniyor. Kendisi ve meslektaşları daha önce CRMP2’den türetilmiş ve CRMP2’yi kalsiyum kanalından ayırabilen bir peptid (amino asitlerden oluşan küçük bir bölge) keşfetmişlerdi. Kalsiyum kanalı bağlama alanı 3 veya CBD3 olarak adlandırılan bu peptit hücrelere verildiğinde, CRMP2’nin kalsiyum kanalının içine bağlanmasını bloke ederek bir tuzak görevi gördü. Bu, kalsiyum kanalına daha az kalsiyumun girmesine ve daha az nörotransmiter salınımına yol açtı; bu da hayvan çalışmalarında daha az ağrı anlamına geliyordu.

Peptidlerin ilaç olarak sentezlenmesi zordur çünkü kısa etkilidirler ve midede kolayca bozunurlar. Bu nedenle araştırmacılar, CBD3’e dayanan küçük moleküllü bir ilaç yaratmaya çalıştılar. CBD3 peptidini oluşturan 15 amino asitten yola çıkarak, çalışmaların kalsiyum akışını engellemekten ve ağrıyı hafifletmekten sorumlu olduğunu gösterdiği iki amino asit üzerinde yoğunlaştılar.

Khanna, “Bu noktada, bu iki amino asidin küçük bir molekül tasarlamak için yapı taşları olabileceğini fark ettik” dedi.

27 milyondan bire

Araştırmacılar, Pittsburgh Üniversitesi’ndeki meslektaşlarıyla işbirliği içinde, CBD3 amino asitleriyle “eşleşecek” küçük bir molekülü aramak için 27 milyon bileşikten oluşan bir kütüphaneyi tarayan bir bilgisayar simülasyonu yürüttüler.

Simülasyon, kütüphaneyi 77 bileşiğe kadar daralttı; araştırmacılar bunları, kalsiyum akışı miktarını azaltıp azaltmadıklarını görmek için deneysel olarak test etti. Bu ayrıca havuzu dokuz bileşiğe indirdi; bunlar, kalsiyum kanalları yoluyla elektrik akımlarındaki azalmaları ölçmek için elektrofizyoloji kullanılarak değerlendirildi.

Araştırmacıların CBD3063 adını verdiği bir bileşik, ağrı tedavisinde en umut verici aday olarak ortaya çıktı. Biyokimyasal testler, CBD3063’ün CaV2.2 kalsiyum kanalı ile CRMP2 proteini arasındaki etkileşimi bozduğunu, kanala giren kalsiyumu azalttığını ve nörotransmiterlerin salınımını azalttığını ortaya çıkardı.

“Birçok bilim insanı aynı bileşik kütüphanesini taradı ancak kalsiyum kanalını dışarıdan engellemeye çalışıyor. Hedefimiz, CRMP2’deki bu iki amino asit, hücrenin içindedir ve bu dolaylı yaklaşım anahtar olabilir, başarımıza” dedi Khanna.

Dört laboratuvar, dört tür acı

Khanna’nın laboratuvarı daha sonra CBD3063’ü yaralanmayla ilgili ağrı açısından fare modelleriyle test etti. Bileşik, hem erkek hem de dişi farelerde ağrıyı hafifletmede etkiliydi ve özellikle gabapentin ilacıyla yapılan birebir testte araştırmacıların gabapentinden (30 mg) çok daha az CBD3063 (1 ila 10 mg) kullanması gerekti. ) ağrıyı azaltmak için.

CBD3063’ün farklı kronik ağrı türlerine yardımcı olup olmadığını araştırmak için Khanna, Virginia Commonwealth Üniversitesi, Michigan Eyalet Üniversitesi ve Rutgers Üniversitesi’nden araştırmacılarla ortaklık kurdu. İşbirliği yapanlar, kemoterapinin neden olduğu nöropati, inflamatuar ağrı ve trigeminal sinir ağrısının hayvan modellerini tedavi etmek için CBD3063’ü uygulayan benzer çalışmalar yürüttüler; bunların tümü, gabapentine benzer şekilde ağrıyı başarıyla tersine çevirdi.

Ancak gabapentinden farklı olarak CBD3063 kullanımında sedasyon, hafıza ve öğrenme gibi bilişsel değişiklikler veya kalp atış hızı ve nefes almada değişiklikler gibi yan etkiler görülmedi.

Sıradaki ne

Araştırmacılar CBD3063’ü incelemeye devam ediyor, kimyasal bileşimini geliştiriyor ve bileşiğin güvenliğini incelemek ve toleransın gelişip gelişmediğini değerlendirmek için ek testler yapıyor.

Uzun vadede, güvenli ve etkili ağrı giderme için yeni seçenekler sunmak amacıyla CBD3063 türevli bir ilacı klinik deneylere getirmeyi umuyorlar.

Khanna, “Sınıfında ilk olan bu küçük molekülü tanımlamak, 15 yıldan fazla süren araştırmaların doruk noktası olmuştur. Araştırma yolculuğumuz devam etse de, kronik ağrının etkili yönetimi için gabapentinin üstün bir halefini sunmayı amaçlıyoruz” dedi.

Diğer yazarlar arasında Kimberly Gomez, Tyler Nelson, Heather Allen, Aida Calderon-Rivera, Sara Hestehave, Erick Rodríguez Palma, Paz Duran, Santiago Loya-Lopez, Samantha Perez-Miller ve NYU Diş Hekimliği Ağrı Araştırma Merkezi’nden May Khanna; NYU Grossman Tıp Fakültesi’nden Elaine Zhu ve Jing Wang; NYU Kimya Bölümü’nden Handoko ve Paramjit Arora; Pittsburgh Üniversitesi’nden Ulises Santiago ve Carlos Camacho; Arizona Üniversitesi’nden Yuan Zhou, Angie Dorame ve Aude Chefdeville; Rutgers Üniversitesi’nden Upasana Kumar, Rory Shields, Wanhong Zuo, Huijuan Hu ve Olga Korczeniewska; Virginia Commonwealth Üniversitesi’nden Eda Koseli, Bryan McKiver ve M. Imad Damaj; New England Üniversitesi’nden Denise Giuvelis ve Tamara King; Michigan Eyalet Üniversitesi’nden Kufreobong Inyang ve Geoffroy Laumet; Chongqing Tıp Üniversitesi’nden Dongzhi Ran, Yi Lu ve Xia Liu; Bright Rock Path LLC’den Marcel Patek; ve St. Louis Üniversitesi’nden Aubin Moutal.

Araştırma laboratuvarları kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri (NS098772, NS120663, DA042852, NS119263, GM115384, NS121776, NS121259, P30GM145497 ve R01CA219637) tarafından desteklenmektedir.

BENZER KONULAR

Hücresel atık yönetimi ve yaşlanmada otofaji genlerinin yeni rolleri

Yaşla birlikte azalan otofaji, araştırmacıların daha önce şüphelendiğinden daha fazla gizemi barındırıyor olabilir. Buck Enstitüsü, Sanford Burnham Prebys ve Rutgers Üniversitesi'nden bilim adamlarının, yanlış...

Antibiyotik Direnci Araştırmalarında Oyunun Kurallarını Değiştirecek Bir Şey

Antibiyotiğe dirençli bakterilerle mücadeledeki potansiyeli nedeniyle incelenen bir bakteriyofaj olan φX174, alternatif antibiyotiklerin geliştirilmesine yönelik yeni bilgiler sunuyor. yaşında COVID-19kelime "virüs” bulaşma, hastalık ve hatta...

Gebelik öncesi stres doğurganlık tedavisi gören kadınların sağlığını etkileyebilir

Hamilelik sırasındaki stresin sağlık sonuçlarını etkilediği biliniyor ancak Mass General Brigham araştırmacıları tarafından yapılan yeni bir çalışma, hamilelik öncesi stres seviyelerinin de değerlendirilmesinin önemli...
- Advertisment -

Son Eklenenler

X-Işını Astronomisinde Paradigma Değişimi

- Advertisement - 9 Ocak 2024’te fırlatılan Einstein Sondası, ESA ve MPE’nin katkılarıyla Çin Bilimler Akademisi liderliğindeki bir ortak girişimdir. Amacı, kozmik olaylardan kaynaklanan X-ışını...

Gücün Sınırlarına Meydan Okuyan Lazer Yapımı Metaller

- Advertisement - Lazer bazlı katmanlı üretim yoluyla üretilen yenilikçi yüksek entropili alaşımlar, endüstriyel uygulamalar için benzeri görülmemiş bir güç ve esneklik sunar. Gelişmiş tekniklerle...

Hücresel atık yönetimi ve yaşlanmada otofaji genlerinin yeni rolleri

Yaşla birlikte azalan otofaji, araştırmacıların daha önce şüphelendiğinden daha fazla gizemi barındırıyor olabilir. Buck Enstitüsü, Sanford Burnham Prebys ve Rutgers Üniversitesi'nden bilim adamlarının, yanlış...

Antibiyotik Direnci Araştırmalarında Oyunun Kurallarını Değiştirecek Bir Şey

Antibiyotiğe dirençli bakterilerle mücadeledeki potansiyeli nedeniyle incelenen bir bakteriyofaj olan φX174, alternatif antibiyotiklerin geliştirilmesine yönelik yeni bilgiler sunuyor. yaşında COVID-19kelime "virüs” bulaşma, hastalık ve hatta...