Ana Sayfa arşiv Kanserin ‘ölüm yıldızı’nın gizli zayıf noktaları ortaya çıktı

Kanserin ‘ölüm yıldızı’nın gizli zayıf noktaları ortaya çıktı

0
Kanserin ‘ölüm yıldızı’nın gizli zayıf noktaları ortaya çıktı
Kanserin 'ölüm yıldızı'nın gizli zayıf noktaları ortaya çıktı
Kanserin ‘ölüm yıldızı’nın gizli zayıf noktaları ortaya çıktı

Barselona, ​​İspanya’daki Genomik Düzenleme Merkezi ve Cambridge, Birleşik Krallık yakınlarındaki Wellcome Sanger Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, KRAS proteininde bulunan allosterik kontrol bölgelerini kapsamlı bir şekilde belirlediler. Bunlar, kanserin en önemli nedenlerinden birinin etkilerini kontrol etmek için kullanılabilecek gizli güvenlik açıklarını temsil eden, ilaç geliştirmede oldukça aranan hedeflerdir. Çalışma, herhangi bir protein için ilk tam kontrol haritasını sunuyor ve (18 Aralık) Nature dergisinde yayınlandı.

KRAS, birçok kanser türünde en sık mutasyona uğrayan genlerden biridir. İnsandaki 10 kanserden 1’inde bulunur ve pankreas veya akciğer kanseri gibi ölümcül türlerde daha yüksek prevalansa sahiptir. Küresel şekli ve ilaçlarla hedef alınacak iyi bir bölgenin bulunmaması nedeniyle ‘Ölüm Yıldızı’ proteini olarak adlandırılmıştır. Bu nedenle KRAS, ilk keşfedildiği 1982 yılından bu yana tarihsel olarak ‘dayanılmaz’ olarak kabul ediliyor.

KRAS’ı kontrol etmenin tek etkili stratejisi allostery iletişim sistemini hedeflemekti. Bunlar uzaktan kumandalı kilit ve anahtar mekanizmasıyla çalışan moleküler sinyallerdir. Bir proteini kontrol etmek için, bir kilidi (aktif bölge) açabilecek bir anahtara (kimyasal bir bileşik veya ilaç) ihtiyacınız vardır. Proteinler ayrıca yüzeyinde başka bir yerde bulunan ikincil bir kilitten (allosterik bölge) etkilenebilir. Bir molekül allosterik bir bölgeye bağlandığında, proteinin şeklinde bir değişikliğe neden olur, bu da proteinin aktivitesini veya diğer moleküllere bağlanma yeteneğini değiştirebilir, örneğin ana kilidinin iç yapısını değiştirerek.

Allosterik bölgeler, daha fazla özgüllük sunarak yan etki olasılığını azalttığı için ilaç geliştirmede sıklıkla tercih edilir. Ayrıca bir proteinin aktivitesini daha incelikli bir şekilde değiştirebilirler ve fonksiyonuna ince ayar yapma potansiyeli sunabilirler. Allosterik bölgeleri hedef alan ilaçlar, aktif bölgeleri hedef alan ilaçlarla karşılaştırıldığında genellikle daha güvenli ve daha etkilidir.

Ancak allosterik bölgelerin bulunması oldukça zordur. Kırk yıllık araştırmalara, on binlerce bilimsel yayına ve KRAS’ın üç yüzden fazla yayınlanmış yapısına rağmen yalnızca iki ilaç klinik kullanım için onaylanmıştır: sotorasib ve adagrasib. İlaçlar, aktif bölgeye bitişik bir cebe bağlanarak, proteinde aktive olmasını önleyen allosterik bir konformasyonel değişikliği tetikleyerek çalışır.

“KRAS’a karşı çalışan bir ilacın üretilmesi onlarca yıl sürdü, bunun nedeni kısmen allosterik bölgeleri geniş ölçekte tanımlayacak araçlara sahip olmamamızdı, bu da terapötik hedef bölgeleri karanlıkta arıyor olduğumuz anlamına geliyordu. Bu çalışmada allosterik bölgeleri sistematik olarak haritalandırabilen yeni bir yaklaşım ortaya koyuyoruz. Genomik Düzenleme Merkezi’nde çalışan bilim adamı ve çalışmanın ortak yazarı Dr. André Faure, “İlaç keşfi amacıyla, bu, ışıkları açmak ve bir proteini kontrol edebileceğimiz birçok yolu ortaya çıkarmak gibidir” diye açıklıyor.

Daha güvenli, daha etkili ilaçlar için umut vaat eden dört hedef

Araştırmanın yazarları allosterik bölgeleri derin mutasyonel tarama adı verilen bir teknik kullanarak haritalandırdılar. Bir seferde yalnızca bir veya iki yapı bloğunu (amino asit) değiştirerek KRAS proteininin 26.000’den fazla varyasyonunu oluşturmayı içeriyordu. Ekip, bu farklı KRAS varyasyonlarının, KRAS’ın kansere neden olması açısından kritik olanlar da dahil olmak üzere diğer altı proteine ​​nasıl bağlandığını kontrol etti. Araştırmacılar verileri analiz etmek, allosteriyi tespit etmek ve bilinen ve yeni terapötik hedef bölgelerin konumunu belirlemek için yapay zeka yazılımını kullandı.

“Yöntemimizin benzersiz özelliği ölçeklenebilirliğidir. Yalnızca bu çalışmada 22.000’den fazla biyofiziksel ölçüm yaptık; bu, DNA dizilimi ve sentez metodolojilerinde kayda değer ilerlemeler kaydetmeye başlamadan önce tüm proteinler için şimdiye kadar yapılmış olan toplam sayıya benzer bir sayıdır. Bu, Çalışmanın ilk yazarı ve Genomik Düzenleme Merkezi’nde doktora sonrası araştırmacı olan Chenchun Weng, “Muazzam bir ivme ve yaklaşımın gücünü ve potansiyelini gösteriyor” diye açıklıyor.

Teknik, KRAS’ın beklenenden çok daha güçlü allosterik bölgelere sahip olduğunu ortaya çıkardı. Bu bölgelerdeki mutasyonlar, proteinin üç ana ortağına bağlanmasını engelledi; bu da KRAS aktivitesinin geniş ölçüde inhibe edilmesinin mümkün olduğunu ortaya koyuyor. Bu bölgelerin bir alt kümesi, proteinin yüzeyinde kolayca erişilebilen dört farklı cepte yer aldığından ve gelecekteki ilaçlar için umut verici hedefleri temsil ettiğinden özellikle ilgi çekicidir.

Araştırmanın yazarları özellikle bir tanesinin (‘cep 3’ün) özellikle ilginç olduğunu vurgulamaktadır. Bu cep, KRAS’ın aktif bölgesinden uzakta bulunuyor ve bu nedenle daha önce ilaç şirketlerinin çok az ilgisini çekmişti.

Araştırmacılar ayrıca KRAS’taki küçük değişikliklerin ortaklarıyla olan davranışlarını büyük ölçüde değiştirebileceğini ve proteinin birbirini tercih etmesine neden olabileceğini buldu. Bunun önemli sonuçları var çünkü KRAS’ın kanserli olmayan dokulardaki normal fonksiyonunu engellemeden anormal aktivitesini kontrol eden yeni stratejilere yol açabilir.

KRAS’ın normal versiyonlarının korunması, daha az yan etki, daha güvenli, daha etkili tedaviler anlamına gelir. Araştırmacılar bu bilgiyi KRAS’ın biyolojisini daha derinlemesine incelemek ve proteinin çeşitli senaryolarda nasıl davrandığını açıklamak için de kullanabilir; bu da proteinin farklı kanser türlerindeki rolünü belirlemede anahtar olabilir.

‘Dayanılmaz’ olanı uyuşturmak için yeni plan

Çalışma, herhangi bir türdeki herhangi bir tam protein için allosterik bölgelerin ilk tam haritasını sağlıyor. Araştırma, KRAS’ı haritalamak için kullandıklarına benzer doğru araç ve tekniklerle, tarihsel olarak ‘dayanılmaz’ olarak kabul edilen tıbbi açıdan önemli birçok farklı protein için yeni güvenlik açıklarının ortaya çıkarılabileceğini gösteriyor.

“Tıptaki en büyük zorluk, hangi proteinlerin hastalıklara neden olduğunu bilmek değil, onları nasıl kontrol edeceğini bilememektir. Çalışmamız, bu proteinleri hedeflemek ve onların aktivitelerini kontrol edecek ilaçların gelişimini hızlandırmak için yeni bir stratejiyi temsil ediyor. Allosterik hedeflemenin doğası Genomik Düzenleme Merkezi ve Wellcome Sanger Enstitüsü’nden çalışmanın kıdemli yazarı ICREA Araştırma Profesörü Dr. Ben Lehner, şu sonuca varıyor: “Bu siteler, ortaya çıkan ilaçların muhtemelen şu anda sahip olduğumuzdan daha güvenli ve daha etkili tedaviler olacağı anlamına geliyor.”